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研究揭示精神分裂症基因对人脑影响机制

来源: 作者: 2019-03-06 20:07:58

上海交大特别研究员、Bio-X研究院李卫东博士与美国加州大学洛杉矶分校、约翰霍普金斯大学等校合作,日前在《Cell》子刊、神经科学期刊《Neuron》杂志上发表学术论文,揭示精神分裂症的基因对人大脑的影响机制。这一发现将为医学界通过基因治疗,改善大脑特殊区域基因缺失引发的认知和情感障碍提供一种新的途径。

精神分裂症是严重的精神疾病,病因迄今尚未阐明。遗传因素被视为主要的致病因素。其中,Disrupted-in-Schizophrenia-1(DISC1)基因被认为是当今有价值的精神分裂症及抑郁症等精神疾病的易感基因之一。

DISC1基因早发现于一个苏格兰家族,其第1号染色体和第11号染色体的染色体异常易位,凡携带者绝大多数发展成为精神分裂症、抑郁症、躁郁症等精神疾病患者。DISC1基因成为迄今发现的与精神疾病关联的个明确的变异基因。

科学家们普遍认为,大脑早期发育过程中的异常,是引发精神分裂症等神经发育障碍疾病的主要原因之一,相当一部分患者是在成年期或老年期发病。哺乳动物中枢神经系统的发育主要发生在孕幼期,但特定大脑区域如海马齿状回却存在终身保持旺盛的神经元再生现象。这种成年期神经新生过程在学习、认知及神经精神疾病中的作用越来越受到科学家们的关注。

李卫东研究组主要研究方向之一就是利用DISC1等基因工程小鼠及shRNA病毒载体脑区定位注射实验,研究精神分裂症及抑郁症发病机理。

研究揭示精神分裂症基因对人脑影响机制

在此前基础上,研究组发现在成年后的海马齿状回(dentate gyrus,DG)新生神经元中,特异性敲除DISC1基因,能刺激mTOR信号通路,使神经元过度兴奋,出现神经形态学缺陷。非常重要的是,这一基因操作可影响约500个新生神经元,恰恰是这500个新生神经元的异常竟然导致了认知和情感出现明显障碍。当这群新生神经元提前被抑制时,认知行为缺陷就得以逆转。如果利用一种FDA批准的抑制剂处理,则可纠正mTOR信号途径的不良反应,预防和治疗这种行为缺陷。

李卫东曾表示:“DISC1基因编码充当新生神经细胞的‘音乐指挥棒’,指导新细胞达到适当的位置,使它们完美地整合入已有的复杂神经系统中。如果DISC1蛋白不能正常工作,那么新神经元也许不能正常融入已有的神经路‘大家庭’。”这项研究发现,针对成年期神经元发育异常的治疗,也许能产生显著疗效。

加州大学洛杉矶分校Silva教授为该文共同通讯作者,参与这项研究的还包括约翰霍普金斯大学医学院的宋红军教授和明国莉教授,以及上海交通大学Bio-X研究院贺林院士等。

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